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首次报道!中国学者发现PACS1基因大片段缺失与Schuurs-Hoeijmakers综合征不相关
发表时间 2021-08-08 16:53
编辑:小准
阅读量:7
信息来源:省精准医学应用学会

近日,Frontiers in Genetics 杂志官网在线刊登了PACS1基因相关论文,该研究首次发现PACS1基因外显子大片段缺失与Schuurs-Hoeijmakers综合征不相关。该研究完成单位包括广东省妇幼保健院和广西柳州市妇幼保健院。


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01 什么是Schuurs-Hoeijmakers综合征?


Schuurs-Hoeijmakers综合征(Schuurs-Hoeijmakers syndrome,SHMS)(有文献亦称为PACS1神经发育障碍,PACS1 Neurodevelopmental Disorder,PACS1-NDD)是一种常染色体显性遗传疾病,致病基因为PACS1。PACS1位于染色体11q13.1-q13.2区域,共包含24个外显子。目前全球已报道病例不足100例,属于罕见病。PACS1 编码一类胞质衔接蛋白,参与蛋白质的装载和转运,广泛表达于各组织和器官。此蛋白在胚胎时期高表达于脑组织,在出生后表达水平有所下降。


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▲PACS1 在11号染色体上的位置:11q13.1-q13.2


02 SHMS有哪些表型?


三大主要表型:特殊面容;智力低下;发育迟缓。除此之外,SHMS患者存在其他表型,如喂养困难,身材矮小,小头畸形,癫痫,肌张力低下,头部MRI异常,漏斗胸,脊柱侧凸,先天性心脏病,视力异常,隐睾症或小睾丸等,不同患者表型可能不一样,程度也不一样,涉及表型几乎覆盖所有系统。


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▲SHMS患者特殊面容:眼距宽,拱形眉,眼裂宽且下斜,球形圆尖,薄上唇,嘴宽且角度向下(图片来自Schuurs-Hoeijmakers,etal.2016)


03 SHMS已知致病变异有哪些?


已知PACS1两个明确致病变异位于第4外显子c.607C> T (p.Arg203Trp)和c.608G> A (p.Arg203Gln,NM_018026.3),两个变异影响同一个氨基酸。此两个变异推测为功能获得性变异,可能以显性负性效应的机制致病,需进一步功能研究。


04 是否有其他变异可导致SHMS?


据gnomAD数据库显示,PACS1有约400种非同义变异,仅有2个上述明确致病变异,其他变异是否致病尚不明确。PACS1大片段缺失是否有致病,是否与SHMS相关,国内外尚无报道。


05 本研究的发现


本团队利用高通量测序技术,对一家三代人进行分析,首次发现并鉴定了携带PACS1外显子12-24缺失(缺失大小为18660bp)的家系,该变异涉及三代人,共四个携带者。


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▲高通量测序发现胎儿存在PACS1 12-24外显子缺失,为父系来源


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▲PACS1 12-24外显子缺失断裂点确认及家系验证


该家系中,PACS1外显子12-24缺失携带者并未出现典型SHMS三大症状,幼儿携带者仅出现轻微的语言发育迟缓和认知障碍,随着年龄增长症状逐渐减轻;成年人无明显异常。目前国内外尚无PACS1大片段缺失相关变异的报道,PACS1大片段缺失或者PACS1完全缺失是否导致SHMS或PACS1-NDD尚不确定。从本研究来看,PACS1大片段缺失不是导致典型的SHMS的原因,可能与该基因的不同变异的致病机制不同有关,最终导致不同的临床表型。PACS1-NDD是一组疾病,SHMS是目前已知PACS1变异所致最重的一种。本研究中案例提示,PACS1功能丧失变异与SHMS不相关,仍需要更进一步的功能实验来证实这一现象。


作者简介


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共同第一作者:刘渊,医学硕士,广东省妇幼保健院医学遗传中心主管技师


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共同第一作者:丁红珂,医学博士,广东省妇幼保健院医学遗传中心副主任技师


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共同作者:严提珍,博士,副研究员,硕士生导师,柳州市出生缺陷预防与控制重点实验室主任,柳州市妇幼保健院医学遗传科主任


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共同作者:刘玲,医学硕士,广东省妇幼保健院医学遗传中心主管技师


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共同作者:余丽华,医学硕士,广东省妇幼保健院医学遗传中心主管技师


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共同作者:黄演林,医学硕士,广东省妇幼保健院医学遗传中心主治医师


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共同作者:李发科,医学博士,广东省妇幼保健院医学遗传中心医师


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 共同作者:曾玉坤,医学硕士,广东省妇幼保健院医学遗传中心副主任技师


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共同作者:黄伟伟,医学硕士,广东省妇幼保健院医学遗传中心主管技师


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共同通讯作者:张彦,医学博士,主任技师,广东省妇幼保健院医学遗传中心副主任,广东省精准医学应用学会遗传病分会常务委员


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共同通讯作者:尹爱华,医学博士,教授,主任医师,博士生导师,广东省妇幼保健院医学遗传中心主任,享受国务院特殊津贴专家,广东省精准医学应用学会遗传病分会主任委员


(资料来源公众号:广东省妇幼医学遗传中心)